发布时间：2019-08-15 05:26:38
近期ESMO通过其官方杂志Annals of Oncology发表了结外弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的指南，部分该类淋巴瘤同原发于结内的淋巴瘤相比，无论是诊断、治疗还是随访都有其特殊之处。
发生率与流行病学
DLBCL 是最常见的淋巴瘤，多起源于淋巴结，但≤40%的DLBCL起源于结外，结外DLBCL的分子病理机制、临床表现及疾病发展史不同于结内DLBCL。结外 DLBCL主要发生于胃肠道，其治疗与结内DLBCL相似，本指南主要涉及纵膈、中枢神经系统(CNS)、睾丸、乳腺和骨的DLBCL。
诊断与分子/病理生物学
1.原发纵膈大B细胞淋巴瘤
原发纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL)约占所有DLBCLs的10%，30-40岁女性多发。起源于胸腺髓质B细胞，胞体大，表达全B标志，但表面Ig阴性，CD23常为阳性，CD30弱阳性，CD15阴性，BCL6、CD10 和 IRF4可有表达。一些肿瘤的形态学、表型及分子特征与结节硬化型霍奇金淋巴瘤(HL)相似，WHO的B细胞淋巴瘤分类中归为不可分类、特征介于 DLBCL和经典HL之间。
PMBCL的分子改变主要包括NFkB活化、JAK-STAT 途径活化、微环境与免疫系统间的相互作用。
2. 原发睾丸淋巴瘤
原发睾丸的淋巴瘤(PTLs)主要为DLBCLs，少部分为浆母细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或T细胞淋巴瘤等，易向结外部位扩散。多数病例细胞起源(COO)为活化B细胞(ABC);70%PTLs有MYD88突变，19% MYD88突变同时CD79a突变;2%–10%有B2M失活突变和 PDL、CIITA以及FOXP1重排，说明肿瘤微环境在肿瘤发生中发挥作用。
3. 原发中枢神经系统淋巴瘤
原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSLs)多数为DLBCLs，神经系统外扩散少见。COO不确定，既有生发中心(GC)标志，又有ABC标志。具有NFkB 和 BCR/MYD88 途径活化和HLA6p21.32位点缺失，微环境在发病机制中很重要;30%–75%有MYD88 突变，45%有CD79A/B突变。
4. 原发乳腺DLBCL
原发乳腺DLBCL是乳腺淋巴瘤(PBL)中最常见的一种，主要为ABC型，可有3号和18号染色三体以及18号染色体上的IGH/MALT1易位。
5. 原发骨DLBCL
原发骨淋巴瘤(PBoL)很少见，仅局限于骨，通常只有影像学可见，与原发于骨髓的淋巴瘤不同，后者肿瘤细胞局限于骨髓腔内，没有骨皮质损害表现，但在PET时代这种区别似乎不再有明显意义。PBoL多见于中老年男性，大部分为DLBCLs，非GC型略多。部分病例有BCL2、BCL6和 MYC重排，COO的预后作用不确定。
分期与风险评估
基线评估与结内DLBCL相同，包括体检、PS评分、B症状、血常规、生化和乳酸脱氢酶(LDH)、HIV、HBV及HCV
根据新的分期共识，PET/CT推荐用于DLBCL分期、评估治疗反应(表2)，其它用于不同结外位置的分期检查见表1;分期与结内DLBCL一致(Ann Arbor分期);结外DLBCL的IPI和aaIPI可评估预后，至少可用于鉴别局部期还是进展期; IELSG为PCNSL和PBoL设计了风险评分
表3 IELSG的PCNSL预后评分
治疗
1.原发纵膈大B细胞淋巴瘤
PMBCLs 通常为前纵膈大包块，因局部压迫产生呼吸困难、咳嗽、吞咽困难和上腔静脉阻塞综合征，胸水和心包积液也常发生，结外部位如肾脏、肾上腺、肝脏和卵巢可受累;IPI是预后的标准评分;必需采用PET/CT评估疾病侵犯程度及残留情况。
(1)治疗
利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松(R-CHOP)或VACOP-B(依托泊甙、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、强的松和博来霉素)/MACOP(甲氨喋呤【MTX】、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、强的松和博来霉素)(R-V/MACOP-B)或剂量-密度CHOP(R- CHOP14)或更强化疗方案如DA-EPOCH-R(调整剂量的依托泊甙、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素和利妥昔单抗)作为PMBCLs的标准治疗。
巩固性纵膈RT推荐用于标准剂量免疫化学治疗(R-CHOP/R-V/MACOP-B)有反应的患者，30–36Gy。前期治疗获完全缓解(CR)者不推荐高剂量化疗联合自体干细胞移植(HDCT/ASCT);年轻、18个月的患者认为已治愈。难治复发PMBCL挽救性治疗方案与结内DLBCLs相似，包括再诱导，治疗敏感者采用HDCT/ASCT巩固治疗。如果初始治疗中未使用RT，复发时可使用，主要适合移植后纵膈或肺内仍有残留病变者。
2.原发睾丸淋巴瘤
多数PTLs为局限期，单侧睾丸受累，10%可为双侧受累，易侵袭结外部位，如肺、胸膜、皮肤、软组织和韦氏环。CNS复发常见，分期时除标准检查，还应行对侧睾丸超声、脑MRI、腰穿细胞学和流式分析脑脊液(CSF)。睾丸切除是PTL治疗关键，具有诊断和治疗双重意义。
(1)治疗
6-8个疗程的R-CHOP(3周)是标准治疗，未行睾丸切除者应行RT治疗，对侧睾丸RT能明显减少复发，强烈推荐对侧睾丸和阴囊预防性RT，剂量25–30Gy。治疗增加性机能减退风险，应动态监测睾酮和并替代治疗。IIE时RT常规应包括腹盆腔淋巴结，但如果R-CHOP治疗后PET阴性，则可以省略。推荐预防性 CNS治疗减少复发风险，可选用鞘内或全身MTX治疗。进展期PTLs的治疗与进展期结内DLBCLs一致，需加入预防性睾丸RT和CNS预防。
(2)治疗后评估
与结内DLBCLs一致，PET/CT推荐作为PTL治疗后标准评估。
(3)难治复发PTL治疗
尚缺乏明确的标准治疗推荐， HDCT/ASCT可作为化疗敏感患者首选，但多数PTL患者为老年，PS差，多器官功能不全，建议参与新药临床研究。
3.原发CNS淋巴瘤
PCNSLs指侵犯脑实质、脑膜、脊髓和眼的疾病，无全身侵犯，表现为局部神经异常或神经精神症状，高颅压和惊厥较少;10%–20%眼内侵犯，表现为视力模糊、飞蚊症、视觉敏感度下降以及眼睛红痛;1/3表现为多发神经病。
推荐立体定向活检获取组织病理学诊断，不推荐切除，增加并发症及缺少获益证据;激素治疗对组织病理学诊断有干扰，避免活检前使用;增强脑MRI是标准基线检查和反应评估检查，应行CSF细胞学及流式检查;裂隙灯检查有无眼受累;胸腹盆腔CT或是PET/CT除外全身疾病;老年男性还应行睾丸超声检查;骨髓检查在研究中仍是必备检查。
IELSG提出PCNSL预后系统：年龄>60岁，PS >1， LDH增高，CSF蛋白增高，肿瘤位于脑深部区域。分为预后良好0-1;中等预后2-3，不良预后4-5(表3)。另一种风险评分只需纳入年龄和PS，预后良好(50岁且KPS≥70)，不良预后(年龄>50岁且KPS60岁患者避免使用;巩固性RT不用于已获CR的老年患者，未CR患者优选较低剂量WBRT(36或23.4Gy);CR的年轻患者是否能够省略 RT仍不清楚，HDCT/ASCT可作为替代WBRT的巩固治疗选择。
(3)治疗后评估
脑MRI是治疗反应评估的标准检查，CSF受累者还应重复CSF及脊髓检查。随访时脑MRI检查有助于排除疾病进展，以往有CSF或眼部受累者，应行CSF检查和眼科评估。因为全身进展较少，全身评估只用于出现全身进展的症状和体征时。
(4)难治复发PCNSL的治疗
HDCT/ASCT及多种药物治疗复发难治PCNSL时都未显示出明确疗效，可考虑重新含大剂量MTX的方案，但缺乏效性数据。初始治疗不适合化疗者如果采用RT，建议WBRT剂量40–50Gy，挽救性治疗时36Gy可获益。
总之挽救性治疗的选择依赖患者临床状态、以往治疗的毒性以及缓解持续时间。现无标准方案推荐，合适患者可考虑HDCT/ASCT，不能耐受或复发后不适合化疗的患者，WBRT仍是重要的姑息手段。
4.原发乳腺淋巴瘤
PBL多发于老年女性，男性少见，但结局相似。典型表现是无痛性乳腺肿物，右侧略多，全身症状者4–5厘米，双侧乳腺受累。
PBL倾向于结外复发，12%–44%患者复发时可有双侧乳腺受累，其它结外复发位置包括骨髓、肺、胸膜、皮肤、胃肠道，CNS复发较结内DLBCLs更常见。
(1)治疗
单独手术切除对于局部控制并不充分，含蒽环类的化疗对生存有明显影响，加入利妥昔单抗更有利于治疗，因此常规一线治疗应为R-CHOP，全乳RT通常推荐用于化疗后，可延长OS，未累及淋巴结不需RT。
(2)治疗推荐
PBL治疗推荐如下：一线治疗为6个周期R-CHOP，然后巩固性全乳RT，30–36Gy。CNS预防推荐用于高危患者，如双侧乳腺受累，无特殊CNS预防治疗推荐。双侧乳腺受累患者为高危，需要更强方案治疗，正在研究中。
(3)治疗后评估
PET/CT推荐作为标准手段(表2)，Lugano 2014标准适用于PBL。
(4)难治复发PBL的治疗
复发患者的结局很差，可采用免疫化学治疗再诱导，创造HDCT/ASCT机会。
5.原发骨淋巴瘤
PBoL 可为单个骨损害，因局部侵犯形成软组织肿物，可伴区域淋巴结肿大，或是多部位骨损害，但只侵犯骨。中位诊断年龄45-60岁，表现为骨痛、肿块或病理性骨折，15%患者出现脊柱压缩性骨折，10%有高钙血症，通常发生于快速进展的疾病，股骨、盆骨和脊柱最常受累。诊断时多为早期疾病，PET/CT增加无症状骨损害检出率，MRI较CT能更好明确疾病局部侵犯及骨皮质改变。
图6为IELSG提出的PBoL分期系统，原发骨DLBCLs的预后主要依赖疾病侵犯程度，IE的5年OS>80%，而弥漫者则